Nature 系列讲座：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

风湿病领域决定性出果本年总结为我们呈现了在依然的 2018 年中会所取得的决定性出果，在这些文章中会，该领域的主要研究者描述了他们挑选的本本年 3-5 项决定性出果，概述了它们的外科负面影响，以及对这两项和未来数据分析的负面影响。

该本年总结在线发表于风湿领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（负面影响q IF：15.661）上，小编将带您领略风湿病领域前沿出果的精彩内容。

1-腹水的防范和化疗

2018 年，腹水心脏病的化疗取得了重大出果，显现出来了一种一新由护士主导的再降低肝脏钙的管理者原理，并有证据表明别嘌呤醇也许比非布司他兼具更好的心静脉安全性。

决定性出果：

以护士为主导的护理可以改善腹水病患的治果，而且兼具出本品质 1

非布司他在腹水和哮喘病患中会应谨慎使用 2

IL-1β类似质丹尼斯单炎可以防范腹水心脏病而不改变肝脏钙水平 3

腹水的管理者建议

编号

推荐意见

1

医疗卫生人员均需共享医疗卫生方面资讯，做好病患教育工作

医疗卫生人员使用风湿病学会肝脏钙建议完成达标化疗，进而共享适当的腹水管理者

解决病患对结核病的看法，并向他们共享有关腹水的连续性、因素、关连性、严重性和化疗方案的资讯

2

检验腹水的严重高度和并发症

腹水的严重高度可以通过腹水石的不存在或影像学上的侵蚀来检验

对高血压、糖尿病、慢性肾脏结核病、哮喘、厌食症等共病应完成筛查和适当化疗

3

设定肝脏钙浓度的要能

一般病患 6u2009mg/dl

腹水石腹水、侵蚀性腹水病患 5 mg/dl

4

开始再降钙化疗

根据不存在的并发症选择再降低钙化疗和接续化疗的血糖

使用别嘌呤醇作为前沿化疗

非布司他化疗同时不存在哮喘的病患无均需谨慎

确保病患对也许在开始再降低钙化疗期间频繁发生的腹水心脏病有防范措施，有防范腹水心脏病的行动计划

5

监测肝脏钙和滴定钙化疗以达到要能

每月监测肝脏钙，直到达到要能

频繁的随访病患也许有助于坚持化疗

确保再降钙化疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

以下内容：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内糖类是 RA 潜在的载体化疗必均需

长期以来细胞内糖类仍然是生质学的前沿，但在依然的十年中会，我们日趋体认到细胞内生质能量学在调控特异性细胞内机制方面的优越性。2018 年的机制数据分析已经强调细胞内糖类是类风湿类风湿性的潜在化疗小分子。

如何通过排泄来调控炎症的呢？下面我们来看类风湿类风湿性 (RA) 中会细胞内糖类调控游离和特异性细胞内的炎症过程，如下布上图。己糖磷酸化 2 (Hexokinase 2, HK2) 介导 RA 关节出造血内都为滑膜细胞内的侵袭性。通过琥珀酸激素 GPR91 吸收的琥珀酸诱导内皮细胞内的静脉生出，通过低氧诱导q 1α(HIF1α) 调控静脉内皮生长q (VEGF) 生出。单核巨噬细胞内中会灭活皮质醇合出酶磷酸化 3β(GSK3β) 造成糖酵解和氧化磷酸化提高，活性氧生出提高，线粒体膜电位提高，线粒体方面膜的形出。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性出果：

出造血内都为滑膜细胞内超强糖酵解，表达大量己糖磷酸化 2 (hexokinase 2, HK2)，介导其侵袭表型；阻断 HK2 是一种一新化疗作法 1

通过琥珀酸激素 GPR91 新陈糖类的琥珀酸诱导内皮细胞内的静脉生出表型，通过低氧诱导q 1α介导静脉内皮生长q分泌，造成迁离、侵袭和静脉体会提高 2

在类风湿性类风湿性和冠状动脉结核病中会，皮质醇合出酶磷酸化 3β必均需介导意味着内质网到线粒体转运钙，巨噬细胞内的糖类活动提高 3

以下内容：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发机制中会微生质组的主导作用

系统化皮肤病（SLE）是多器官自身特异性结核病的体现，它是由宿主防御必均需的过度活化和对最大体上的生命当今世界的特异性定位引致。在 2018 年，胃特异性和候选病原体的失调扩张出为 SLE 复发机制中会前沿的决定性出果。

决定性出果：

在白血病易感小鼠和系统化皮肤病 (SLE) 病患亚群中会，病原体从肠道转移到肝脏，也许驱动诱导方面基因的表达和自身炎体的归因于 1

对rRNA Ro60 的值得注意细菌共栖雷同连续性完成特异性启动，可使易感变异归因于生理自身特异性和结核病方面的自身特异性 2

与干燥综合征病患雷同，SLE 病患胃菌种自然环境受限；相比之下，这两组病患的口腔菌种均是由有相当大差异 3

下面是也许引致 SLE 复发的病菌生质机制示意布：在有益人群中会，胃屏障完好，由多种质种均是由的胃菌种处于平衡状态状态。发生明显的系统化皮肤病 (SLE) 也许与胃菌种自然环境受限和胃屏障受损有关，从而造成许多不同的菌种方面的特异性失调。细菌转移到引流淋巴结和肝脏可造成烯丙基烃激素 (AhR) 系统的激活、I 型诱导 (IFN) 方面基因的表达提高以及自身炎体的归因于。早期胃定植形出 B 细胞内库，并且有助于微生质群质种的平衡和对涉及自身特异性复发机理的进化自身炎原的细菌直向雷同连续性的敏感性。暴露于细菌直系雷同连续性可以造成了自身炎体（例如核糖核复合质 Ro60）的归因于。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

以下内容：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻取天然 Wnt 类似质来优化化疗

Wnt 接收器传递必均需是目前可用骨质疏松症的合出糖类临床的要能。2018 年的数据分析揭示了更多关于诱发控制 Wnt 方面接收器传递的资讯，包括天然 Wnt 依赖性机制和一新合出糖类接收器通路，可以用来弥补这两项化疗促使的考验。

决定性出果：

诱发 Wnt 类似质在骨中会的再降至，这也许是炎硬化复合质临床的合出糖类主导作用的平台期因素，也也许是炎 Dickkopf 方面复合质 1 临床的有限功效的因素 1-2

Wnt1 接收器通路也许是一种一新低密度脂复合质激素方面复合质 5 (LRP5) 独立国家的合出糖类必均需 3

直到现在认为鞘氨醇-1-酯类是偶联q，现今也许是炎吸收化疗的小分子 4

针对经典 Wnt 接收器传递的临床促使的考验有很多：针对低密度脂复合质激素方面复合质 5 (LRP5) 介导的 Wnt 接收器转导 (Wnt/LRP5 接收器转导) 的炎硬化剂化疗的初始血糖虽然是合出糖类的，但会造成了天然 Wnt 类似质的再降至，并在先前相同血糖的化疗中会被扫描。随着时间的推移，这种再降至依赖性了化疗的合出糖类主导作用，造成「化疗平台」。2018 年相符了都有 Wnt 接收器转导和鞘氨醇-1-酯类接收器必均需在内的合出（或半合出）接收器必均需。这些必均需是否受到天然 Wnt 类似质再降至的限制尚不清楚。攻取 Wnt 类似质再降至的其他原理是阻断多种类似质或引入无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

以下内容：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-依赖性 JAK 类似质直到现在的到来

Janus 磷酸化（JAK）类似质（jakinibs）通过大量细胞内q载体下游接收器传递，可适当化疗自身特异性性结核病和风湿性结核病。现今已经合作开发出一新 JAK 类似质，可以依赖性依赖性变异 JAK 细胞内必均需，拥有更窄细胞内q著者，但这些类似质与现有药质相比如何？

决定性出果：

Filgotinib 是一种 JAK1 依赖性类似质，在银屑病类风湿性的化疗中会明显，且无法意想不到的安全性问题 1

非甾体类炎炎药不能接受的强直性脊柱炎病患运可用 Filgotinib 明显 2

2 个 III 期外科试验证明依赖性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中会的适当性 3-4

以下内容：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

撰稿： 高薇